淋巴水肿是一种进展缓慢的淋巴系统疾病
淋巴水肿是一种进展缓慢的淋巴系统疾病。目前国内外对淋巴水肿这类淋巴回流障碍性疾病的相关报道还不多见,对淋巴水肿的病因、发病机制及病理学方面的研究还缺少充分的认识,本文就目前国内外已有的相关文献及报道,对淋巴水肿的病因病理、发病机制及其相关性疾病及治疗等方面的研究现状综述如下。
1 .病因及发病机制研究现状
目前对淋巴水肿的病因方面的研究主要包括先天性因素、遗传性因素、感染因素、手术及损伤因素等方面。尽管引起淋巴水肿的原因很多,但各种原因导致的慢性阻塞性淋巴水肿的形成和发展过程是基本相似的,既均属于淋巴引流不畅,并且病理形态学改变也极相似。兼顾淋巴水肿病因及临床类型可分为:原发性淋巴水肿和继发性淋巴水肿两大类。
1.1 先天性及遗传性因素
原发性淋巴水肿大多由先天性和/或遗传性因素造成,Allen等早在1930年就曾提出淋巴水肿都应归为“淋巴管先天发育不良”。但随着现代淋巴学研究的进展和一些高科技的研究方法和仪器的应用,显然这一病因学说对淋巴水肿的解释,已远远不能够满足医学研究者和医务工作者对淋巴疾病的认知和理解以及淋巴循环障碍所致疾病的再认识。大多数的淋巴水肿是由于淋巴管扩张、瓣膜功能不全或缺如及淋巴结先天发育不良等所致,少为淋巴管异常增生扩大,这类病人临床上一般不多见。淋巴结与淋巴管是滤过淋巴液、生成淋巴细胞及输导淋巴液的重要场所,而先天性的淋巴管和淋巴结的发育缺陷,致使淋巴不能正常输导,发育缺陷的淋巴结也基本上丧失了这些功能,所以淋巴水肿的主要原因之一是原发性淋巴管或淋巴结发育缺陷引起的淋巴回流障碍直接造成淋巴液滤过受限和淋巴细胞生成减少,而间接导致透明质酸的输送和代谢功能紊乱使其在组织间隙大量淤滞,由于客观上透明质酸具有的“锁水作用”,使组织间隙水平平衡趋于紊乱,则更进一步加重了淋巴水肿的发展。
关于淋巴系统在胚胎时期的起源以及淋巴网络的直接生长机制目前尚不清楚,近年来,有学者从人胚胎肝脏中分离得到的CD34和血管内皮细胞生长因子受体3,其双阳性的细胞可以同时表达CD133 (祖细胞标志),提示淋巴管内皮细胞前体细胞存在的可能性,因此在胚胎发育和创面愈合等过程中不能完全排除干细胞在淋巴管新生中的作用。血管内皮细胞生长因子家族中,VEGFA是血管新生最重要的调节因子,而另两个成员VEGFC和VEGFD通过作用于VEGFR3在淋巴管形成过程中起重要作用。在胚胎发育阶段,VEGFC主要表达在淋巴管周围的组织中,提示VEGFC与淋巴管新生有关。随后的研究发现,VEGFC和VEGFD具有促进体外培养的淋巴管内皮细胞增殖和迁移的作用。同时,体内研究也证实两者有诱导淋巴管生长的作用。VEGFR3信号途径在胚胎淋巴系统发育和成人淋巴管再生方面具有重要作用。VEGFR3是胚胎干细胞向淋巴管内皮细胞分化所必需的,VEGFR3/小鼠胚胎可死于原始淋巴管丛形成障碍。在淋巴管形成后,VEGFR3主要表达在淋巴管内皮细胞。先天性淋巴水肿患者的淋巴管发育不全与VEGFR 3杂合错义突变有关。在一些遗传家族中发现了VEGFR3基因的突变,导致VEGFR3信号途径阻断而引起淋巴管新生障碍,而且在VE GFR3基因突变的小鼠模型中也出现了肢体水肿和腹水。
Connell等通过对NonneMilroy氏症患者和其他原发性淋巴水肿患者的VEGFR3基因编码区研究发现,典型的NonneMilroy氏症患者VEGFR3基因突变率为75%,并确定了14个新的VEGFR3基因,且其中两个是在22号外显子和17号外显子。Ghalamkarpour等在研究VE GFR3基因突变与原发性先天性淋巴水肿的隐性遗传时发现,一个纯合状态的VEGFR3的等位基因发生突变后,可以在一定程度上影响其受体功能,从而造成淋巴管机能不全。因此,单纯的VEGFR 3基因改变可能与原发性先天性淋巴水肿的隐性遗传有关系。