1368年，朱元璋建立明朝。明初，一方面对西北蒙古贵族及各族官吏进行招抚，另一方面派兵进军陕、甘、青地区。1370年，明军进入青海东部地区后，元朝在青海的大小官吏，有的退回蒙古，有的归附明朝。不久，明朝就控制了青海地区。为了巩固在青海的封建统治，明朝采取了一系列措施。

1377年（明洪武十年），吐蕃残部抢劫乌斯藏贡使。同年农历四月，邓愈任征西将军，和副将军沐英前去征讨吐蕃反抗势力。邓愈、沐英领兵至甘肃、青藏，分三路前进，进攻川藏，深入吐蕃腹地，追杀敌人至昆仑山，俘虏斩首万人，获马、牛、羊20余万匹，招降诸国，开辟疆土数千里。朱元璋见到捷报后，降旨嘉奖邓愈，赐红蟒暖袍一件，玉带一围。

洪武二十九年(1396年)，宋晟被任为征南右副将军，讨伐广西巾并蒙等寨的苗人，擒获和斩杀七千余人。又过了一年，宋晟总领羽林八卫的部队讨平五开、龙里苗人。
洪武三十一年(1398年)，宋晟出镇开平，随从燕王朱棣出塞，回来后筑万全卫等城。建文改元后，他仍镇甘肃。
明成祖朱棣即位后，宋晟入京朝见，进升为后军左都督，拜为平羌将军，遣回所镇地区。
永乐三年(1405年)，宋晟招降把都帖木儿、伦都儿灰等部落五千人，获得马驼牛羊一万六千头，被封为西宁侯，食禄一千一百石，世袭指挥使。
宋晟共四次出镇凉州，前后二十余年，威信达于边陲。朱棣因宋晟是旧臣，有大将之才，所以用他专任边事，凡有奏请，总是批准。御史弹劾宋晟自专。朱棣说:"任人不专则不能成功，况且大将军统制一边，怎能完全拘泥于文法?"即敕令宋晟可以相机行事。宋晟曾请入京朝见，朝廷回报说:"西北的边务，全部托付给卿。不是朝廷召命，不要擅自来。"不久命他经营河西牧地，以及规划出塞方略。