公元前229年，嬴政趁赵国发生动乱，命令王翦、杨端向赵国发动进攻。王翦施行反间之计，收买赵王宠臣郭开，大肆诽谤李牧等人，使得赵王将李牧杀害。公元前228年，王翦大破赵军，攻克邯郸，俘获赵王迁，占领赵国本土，赵国残余势力跑到代城。

公元前226年，秦军攻占燕都蓟城，燕王喜和太子丹逃往辽东。随后秦军开始攻打魏国。公元前225年，嬴政派出派王贲率领10万大军攻打魏国。王贲看到大梁城地势较为低下，将黄河、鸿沟之水引至大梁城下。三个月后，城垣崩塌，秦军攻入大梁。魏王假投降，不久被杀，魏国灭亡。

公元前225年，嬴政派李信率军攻楚，失败告终。公元前224年，嬴政派出王翦，率60万大军伐楚。大破楚军于蕲南，杀楚将项燕，占领楚国大片领土。公元前223年，王翦与蒙武合攻楚都寿春，俘获楚王负刍。次年王翦又率军渡过长江，平定了楚国的江南地区，降服百越之君。楚国宣告灭亡。

公元前222年，嬴政派王贲率军深入东北，扫除燕、赵残余势力，俘虏了燕王喜。接着攻下代城，俘虏了代王嘉。燕、赵两国彻底灭亡。公元前221年，嬴政命王贲率秦军南下进攻齐国。王贲以迅雷不及掩耳之势，攻入齐都临淄，齐王建投降。齐国也被纳入秦国的版图。嬴政开始称皇帝，为始皇帝。