政治强人高拱怎么也没有想到，最大的威胁竟然一直蛰伏在自己身边。对张居正他不是没有过警觉，他们在嘉靖时代的国子监就一个是祭酒，一个是司业，搭档过好一阵子，后来又在隆庆皇帝登基前同为讲官，此人行事之果敢、心思之缜密常令他暗暗赞叹，但向来“才略自许，负气凌人”的高拱自信能驾驭得了。到头来他发现，正是这过度的自信毁了他自己。
也是张居正入阁后刻意保持低调，不显山露水的韬光之术，才会让高拱有错误的判断。王世贞的《张居正传》称张入阁之初“于朝堂倨见九卿”，为众人畏惮，事或有之，却不在隆庆初年，而是万历年间张出任首辅后的事了。当此时也，杨博、陆树声、葛守礼一班老人尽退，阁臣中的吕调阳、张四维都是他所汲引，何况九卿。然而在张居正初入内阁的1567年，同班六位阁臣中，有会试时的房师、国子监时的上司，凡事哪轮得到秩位最末的他出头。继而首辅失位，高拱去而复来，内阁的纷争让他慨叹人情风俗之“可骇”，更伤心于士习骄惰、法令难行。但当国家有事，帝国北部边境出现难得一显的和平的曙光时，他坚决地和高拱站在了一起，顶住了汹汹群议，主张诏许俺答封贡、互市，再加在前线的王崇古、方逢时举措有方，终于使困扰本朝近两百年的“北虏”问题得以解决。1570年停战协议的签订，使帝国的北部边境葆有了近一个世纪的安靖，此功至伟，高、张的精诚合作实起了很大作用。
然而高拱在1569年重返内阁后对前首辅徐阶的无情打击确曾深深伤害了他。徐阶提携张居正，并在离任之际以家国之事相托，这在嘉靖、隆庆年间是人所共知的事实，正因为这层关系，高拱重执权柄后对徐阶发动清算时，于情于理张居正都要站出来为徐阶说话。但他又不想因此与高拱搞得剑拔弩张，只得一次次给经办案件的官员和门生故旧去信，委婉曲折嘱咐他们妥善处置。这些信大都欲言又止，词意闪烁，其意图不外乎既能让徐阶全身而退，又不得罪高拱，即所谓“存老之体面，玄翁之美意，两得之矣”。在给门人梁梦龙的信中，他甚至解释这么做的苦心，保全徐阶其实也是为高拱着想。
在田产充公、两个儿子被充军后，徐阶免于追究刑事责任，张居正为徐阶到了老境还受此折辱深感愧疚。然而高拱已然对他起疑，一次在内阁直房，高拱问，外面传言徐阶的儿子送了三万两银子给张居正要他出面维持，到底有无此事。经张居正竭力剖白，高拱才承认这是一个误会。
到了1571年，内阁几乎成了高拱的一言堂，张居正的处境更加艰难，这年徐阶生日时，张居正在信中称“不敢走介，畏行多露”，“鄙怀种种，亦噤不敢言，临楮惆怅而已”。随着大学士们纷纷去职，到了这年底，内阁只剩高拱、张居正二人，真成了“周召夹辅”之势，这两个执政理念和性情相去不远的政治动物终于因靠得太近愈来愈提防对方。时势使然，以往的谨慎小心不一定再管用，张居正已在准备背水一战，只因其为人深沉，他还在静以待变，寻找对方的漏洞。1572年初，礼部尚书潘晟致仕时，张居正在写给他的一封信中于不经意间偶露了心底峥嵘。
白首相知，犹按剑也，况他人乎？然义命之学，窃尝闻之矣。自检平生，不敢有一事负国家，不敢有一念负于天下贤士大夫，至于去就，有命存焉，惟静以俟之而已。
待后来高拱落败，张居正却又把责任归之于势利小人的中伤，翻覆之间，正可见出其人心计之深沉：“不穀与元老为生死交，所以疏附后先，虽子弟父兄，未能过也。叵耐中遭俭人，交构其间，使之致疑于我，又波及于丈，悠悠之谈，诚难户晓。”
1572年夏日某一天，隆庆皇帝朱载垕坐朝时突感身体不适，他站起来走了几步，嘴角抽搐着，吐露出一连串谁也不懂的声音，随后整个身体就瘫软下来。这明显是中风的症状。司礼监秉笔太监离他最近，赶紧上前扶住，朝班位置靠前的一班大臣也抢前搀扶。回到乾清宫，皇帝紧急召大学士高拱、张居正及一个月前刚入阁的高仪入宫。当高、张等入觐时，皇后、皇贵妃在帷后正掩泪不止，虚龄才十岁的皇太子朱翊钧跪在御榻左下侧，神情茫然。斜倚在御榻上的皇帝已人事不省，内监向三位大学士宣诏，宣毕，帷中传出皇贵妃口谕：江山社稷要紧，先生每要尽忠为国。
次日，皇帝龙驭上宾。三位大学士聚哭内阁直房，高拱更是哭得差点背过气去，捶胸顿足道，“十岁太子，如何治天下！”三大臣以国家的未来相互期许，尽心辅佐幼主，渡过眼前难关。然而令高拱始料不及的是，在嘉靖驾崩到新帝即位的半个月时间里，司礼监人事的突然变动几乎搞得他措手不及。
新帝即位，即颁中旨到内阁，诏授司礼监冯保为掌印太监。冯保在嘉靖朝已是司礼监秉笔太监兼提督东厂，宫中太监的第二号人物，隆庆皇帝在位的这些年里他屡次想升任掌印太监，但擅于权术的高拱担心驾驭不了，推荐了资历稍浅的陈洪。陈洪罢职后，高拱又绕过冯保，推荐与自己关系密切的孟冲继任。因此之故，冯保对高拱实有切齿之恨。
高阁老愤怒了，声色俱厉地训斥传旨的小内侍，问这所谓的中旨到底是谁的旨意，皇帝年纪还小，一切都是你们在背后捣的鬼吧。此话经添油加醋传入宫中，已全是对皇帝的诽谤，再加有人检举——东厂的特务侦察机构现正由冯保掌握——大行皇帝宾天之日，高拱曾在内阁说过这样的话，十岁幼童何能尽理天下事，皇后和皇贵妃——她们一个是皇帝的谪母，一个是生母——能容忍为臣子者这样狂妄跋扈吗？
高拱还在按着他预想的思路出牌，他把自己与冯保的斗争上升到了内阁与司礼监之争的高度，称自己这么做的目的正在于扩大内阁权力。因此在奏折发出前，他向阁中的两位成员张居正和高仪作了通报。高仪明哲保身，不想这混水，不支持也不反对，张居正则高调支持。史传称“拱使人报居正，居正阳诺之而私以语保”，又称“保与居正定谋逐拱”，由是观之，当高拱准备为内阁而战时，他阁中的张居正已经倒戈相向，与他的攻击对象结成了联盟。
六科给事中和十三道御史都给发动了起来，攻击冯保有“四逆六罪三大奸”，要求将之逮捕法办。礼科都给事中陆树德对冯保骤获新职的来路表示质疑：如果这旨意来自先帝，为什么不预先公布，偏偏要留到驾崩后？如果是陛下的意思，陛下现在哀痛方深，又哪顾得上一个中官的任命？所以只有一个可能，那就是冯保矫诏。高拱门生、吏科都给事中雒遵抓住冯保在皇帝视朝时站在御座边这一细节，攻击冯保欺主幼冲失礼至极，他质问道，冯保不过一侍从之仆，居然在朝会时立于天子宝座一侧，那么请问，文武群工是在拜天子呢，还是拜一个阉人？
虽与冯保缔结了同盟，考虑到与高拱之间的复杂关系，张居正决定坐收渔人之利。当京师充满着山雨欲来的惊悸时，他以奉诏视察大行皇帝陵寝为由离开了是非中心。即便是结束视察回到京城，他也以不堪旅途劳累染病为由，不到内阁视事，也不参加朝会，似乎事不关己高高挂起了。但闭门不出的他却比任何人更警觉地关注着这场交锋。高拱胜了，他大不了以那套“义命之学”强撑下去，若是冯保胜了，日后的政局就要靠他来收拾了。皇帝幼冲，本朝又无后宫当国之先例，日后施展抱负的空间大着呢，这一前景让他兴奋莫名。
1572年，农历六月十六日庚午，天还未明，皇帝召百官到会极门集合。官员们相互交换着紧张、不安或兴奋的神色，连日的纷争应该有个解决了吧。时辰一到，随着皇帝升驾，高拱抬眼看去，只见小皇帝的身边依然站着冯保，这一刹那的注视，高拱知道自己已经失败了。
冯保当着众官员的面，宣读了据称是万历皇帝和他的两位母亲共同署名的诏书：
告尔内阁、五府、六部诸臣：大行皇帝宾天先一日，召内阁三臣御榻前，同我母子三人，亲受遗嘱日，“东宫年少，赖尔辅导。”大学士拱揽权擅政，夺威福自专，通不许皇帝主管，我母子日夕惊惧。便令回籍闲住，不许停留。尔等大臣受国厚恩，如何阿附权臣，蔑视幼主。自今宜洗涤忠报，有蹈往辙，典刑处之。
在这份诏书中，高拱被控妨碍皇帝行使其权力和威逼皇室。他被剥夺了官秩，并被勒令即日出京，遣返河南原籍，在那里，他将在地方官员的长期监禁下居住，如非皇帝恩准不得离开一步。
巨大的打击让高亢了一辈子的高拱一下子委顿下来，毕竟，他已经是一个六十二岁的老人了。《明史·高拱传》叙述至此写道，“拱伏地不能起，居正掖之出”，这相掖而出的背影，倒也是近六年来内阁之争的一个绝妙的收尾。但据历史学家朱东润先生披览有关这一日发生事件的多家记述，认为张居正并没有出现在会极门。以周圣楷《张居正传》考之，则言张居正尚在大峪岭视察陵寝未归京城，“比归而拱已去位矣”。而张居正在接受十九日的召见后呈献的答谢文件《谢召见疏》中，则自称事发时他尚在病假中，“祗役山陵回还，中暑致病，具奏请假调理。本月十九日辰刻，忽闻中使传奉圣旨，宣召臣入。”事实上，这一日张居正是否出现在会极门并不重要，重要的是他借力施为，达到了自己的目的，顺利登上了内阁首揆之座。