CD38导致的NAD+水平下降，与血管细胞衰老密切相关
在辛洪波教授等人的这项研究中，研究人员通过给小鼠连续4周皮下注射血管紧张素 II（490ng/min/kg），诱导小鼠产生高血压和血管结构改变，来模拟心血管疾病的发展过程。
结果显示，在血管紧张素II诱导下，CD38合成正常的小鼠出现了心血管相关病变过程，而 CD38基因缺失小鼠的心血管疾病症状则发生了显著改善，例如高血压、血管壁厚度增加（表明血管僵硬和功能受损）等症状明显减轻，以及对维持血管完整性至关重要的蛋白质水平明显升高。
此外，研究人员还使用78c（一种有效的 CD38 抑制剂）[7]来抑制小鼠体内CD38合成。结果显示CD38水平下降减轻了细胞DNA损伤，并减少了血管平滑肌细胞内的衰老相关标志物的积累。
这些结果表明，CD38水平下降可以显著改善血管紧张素 II诱导的高血压和血管结构改变。因为CD38是降解NAD+的主要酶，所以研究人员总结道：“本研究证明了CD38不仅会促进高血压的血管结构改变，而且影响血管平滑肌细胞的衰老变化，进一步证实了NAD+水平下降与衰老密切相关。”
补充NMN可升高NAD+水平，并缓解高血压和血管结构改变
CD38不仅可以分解NAD+，还会消耗合成NAD+所必须的NMN等前体物质。这项研究发现，与正常小鼠相比，CD38基因缺失小鼠的主动脉细胞内NAD+水平增加了近50%。
人体或动物可以通过补充NMN等方式来提高NAD+水平。为了探索NAD+补充剂是否可以挽救血管平滑肌细胞衰老，研究人员给正常小鼠口服NMN（300mg/kg）。结果显示小鼠体内NAD+水平升高，血管紧张素II诱导的高血压症状得到改善。（见图4）此外，血管的中膜厚度、中膜与管腔比值、胶原蛋白沉积分别减少了26%，27%和30%。（见图5）
图4. NMN可减轻血管紧张素II诱导的小鼠高血压和血管结构改变。
（a）每7天测量小鼠尾动脉血压，结果显示血管紧张素II会导致血压升高，而补充NMN可以显著改善高血压症状。
（b）在第4周检测小鼠颈动脉收缩压和舒张压，结果显示补充NMN可以显著改善血管紧张素II导致的高血压症状。图5. 小鼠的胸主动脉切片显示，NMN使得血管的中膜厚度、中膜与管腔比值、胶原蛋白沉积减少。以上血管切片代表性图像分别用H&E染色、Gomori醛品红染色（亮紫色代表弹性蛋白）和Masson三色蓝染色（蓝色代表胶原沉积）。补充NAD+可显著缓解血管平滑肌细胞衰老
研究人员还将小鼠的血管平滑肌细胞提取出来进行体外培养，并同样用血管紧张素II诱导细胞衰老。结果显示，给这些培养细胞补充NAD+（100μM）可以让血管平滑肌衰老细胞减少54%，而增加CD38水平会导致衰老细胞数量进一步增加。这些结果有力地证实了CD38导致的NAD+水平变化，可能是抗衰老治疗的潜在药理学靶点。（见图6）
图6. NAD+水平增加与细胞衰老减少有关。
（a）在添加血管紧张素II前4小时，在血管平滑肌细胞培养基中加入NAD+（100μM），并继续细胞培养3天，然后用衰老标记物（SA-β-gal）染色来检测细胞衰老情况。结果显示补充NAD+可显著减少血管紧张素II导致的衰老细胞数量。
（b）用CD38过度表达的质粒转染平滑肌细胞，第二天加入血管紧张素II， 3天后用衰老标记物（SA-β-gal）染色。结果显示CD38过度表达会进一步增加衰老细胞数量。CD38和NAD+通过控制囊泡的合成来影响细胞衰老
囊泡是真核细胞中十分常见的膜泡结构，细胞中一些大分子物质的储存、运输等主要通过囊泡来完成。有证据表明，衰老细胞会通过囊泡转运一些促进衰老的物质进入周围细胞中，导致邻近的健康细胞出现衰老[8]。
在本项研究中，血管紧张素II会促进衰老的血管平滑肌细胞产生更多囊泡，加速邻近健康细胞的衰老过程。而降低CD38水平或提高NAD+水平则可以抑制囊泡的产生，从而抑制细胞衰老。

参考文献
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https://www.nmn.cn/news/ev20n