228年正月，诸葛亮进行了第一次北伐，蜀军最初连战连捷，陇西诸郡震动不安，可惜诸葛亮错用马谡，错失良机，最终无奈撤军。
而身为蜀国盟友的吴国孙权也随之策划发动一场主动进攻的战役，以消灭、减弱魏淮南、襄樊一线的兵力。
随后在孙权的授意下，鄱阳郡守周鲂对曹休使用诈降计，曹休最终相信，并急于立功，遂率兵将贾逵等人的部队远远甩在身后，结果遭到吴军陆逊的伏击，曹休军惨败，最终在贾逵的及时支援下才逃出生天。此战魏军损失惨重，吴军缴获的牛马骡驴车乘万辆，军资器械无数。并且极大的树立了孙权的威望，证明了只要战术得到吴军也能在陆战击败魏军。
于是孙权当即丢下了最后的顾虑，于229年4月正式在武昌登基称帝，建国号为吴，年号为黄龙。追谥其父江东猛虎孙坚为“武烈皇帝”，但对于打下了江东，为孙吴政权奠定基础的孙策却只追谥为了“长沙桓王”，并册封长子孙登为皇太子。
但此时吴蜀还是联盟，俗话说的好：“天无二日，国无二主。”
孙权也想到了这个问题，本着不能同时招惹魏蜀两国的原则，在孙权称帝的同时，其就派遣使者入蜀建议二帝并尊。
刘禅不想想这些事，于是就将此事告知了诸葛亮，诸葛亮手下的人也很头大，纷纷表示二帝并尊之事此前闻所未闻，不符合礼制，应与孙权断交。
还是诸葛亮力排众议，因为诸葛亮也知道：此时声张孙权也是逆贼那就是和孙吴也撕破脸，那这样自己要不然就讨伐孙吴，结果被曹魏捡便宜。要不然就北伐，结果被孙吴从后方进攻，到时候就进退失据了。
于是诸葛亮当即上奏拜尚书令陈震为卫尉出使武昌，祝贺孙权登基。
孙权见状也是松了一口气，十分高兴，于是拉着陈震一同登上祭坛，两人歃为盟友，相约共讨曹贼，事后平分天下。
从此刻起，吴蜀联盟已经彻底锁死，孙权也失去了与曹魏转辗腾挪的机会，他这一生也只能为了联合抗曹而努力。
同年九月，孙权迁都返回建业，并将太子孙登留在武昌与荆州牧陆逊一同处理事物。
230年，孙权不顾全琮、陆逊的阻拦，派遣卫温、诸葛直万余人组成了一支有三十余艘船的队伍，带着足够的食物和淡水，扬帆远航地在大海中航行。
231年，卫温的船队返回，孙权却只觉得卫温他们把万余吴军损失过半，结果只带来了数千百姓，于是孙权勃然大怒，当即将卫温、诸葛直二人以“违诏无功”为由处死。
同年，孙权授予潘濬假节之权，让他率兵五万去讨伐五溪蛮叛军。潘濬上任后恩威并施、赏罚得当，数年间，潘濬斩杀、俘虏了数万五溪蛮，五溪蛮由此衰落，终孙权一朝再未爆发过大型叛乱。
232年，孙权派遣周贺出使辽东公孙渊。同年9月，周贺拉着公孙渊所进献的贡品与在辽东购买的骏马等货物南下返回。结果在途径成山时遭遇大风，战船纷纷被吹到岸边，魏将田豫早已在此准备就绪，见状当即指挥兵士上前冲杀，周贺当场被斩杀，麾下吴军全军覆没。
233年，公孙渊密谋叛魏，当即派遣使者到达建业表示愿意向孙权称臣。孙权得知后大喜过望，一厢情愿的认为公孙渊是真心的，于是不顾顾雍与张昭等人的劝谏，孙权当即派遣太常张弥、执金吾许晏、将军虞咨、中郎将万泰、校尉裴潜和贺齐之子贺达率领万余士卒护送公孙渊的使者北归，并下诏封公孙渊为燕王、辽东郡守、青州牧、使持节、都督幽州诸军事、加九锡，除此之外孙权还赏赐了公孙渊大量金银珠宝。
公孙渊见状十分眼馋，又不想真像东吴称臣，干脆黑吃黑，将孙权派来的使臣都杀死，士卒都吞并，金银珠宝照拿不误，并将使者的首级送往洛阳。
孙权得知后气的牙痒痒，愤怒地说道：“朕年近六十，人间的艰苦都经历过了，可如今竟然被一鼠辈摆布，实在是让人太气愤了！如果不能亲自斩下这个鼠辈的首级扔向大海，我就没脸开国立业了。就算是让他颠沛流离，都不能解我的心头之恨啊！”
陆逊、薛综、陆瑁等人听后赶忙劝阻，孙权这才收回成命。
南朝史学家裴松之认为：“孙权刚愎自用，不听满朝大臣的劝阻，竟完全信任公孙渊，既没有提前做方案，更没有谨慎考虑。宣个旨意，竟用上万人，这是何其的不爱民，何其的昏庸啊？在这件事上，孙权简直就是昏君！”