生化危机2重制版的二周目与一周目不同，一周目是第一次开新游戏，通关后打假结局。而二周目则是选择里昂篇或克莱尔篇的第二版本，比一周目多了一个G5 BOSS和真结局，解锁第四生还者模式。另外，《生化危机2》重制版基于老版本完全重新制作，重制版游戏画面多数重新制作。