作者：硫酸盐
自2017年发布的《“十三五”生物产业发展规划》将CAR-T细胞免疫疗法列入重点规划发展对象之后，每年新布局或者递交申报的项目便逐年递增。而从监管的角度来看的话，虽然药企研发热情高涨，但是由于CAR-T药物的技术工艺比较复杂，个性化强，缺少更多明确的监管法规，因此上市的难度和挑战性就更大，导致退审发补的案例比比皆是。特别是近些年随着监管部门审评经验的上涨，能顺利通过审评一次上岸的CAR-T药物目前并未出现。
全球CAR-T项目研发进展
截至 2023年 8 月 22日，排除暂停、终止、撤回、已完成和未知状态，Clinical Trials.gov 的数据显示全球登记在研 CAR-T 临床试验达 890项。其中中国和美国是拥有在研数量最多的国家，高达380项左右。然而如此激烈的竞争赛道中，能取得大进展的公司寥寥无几。这足以见cart项目不仅是获批难，推进也难。
已上市CAR-T产品的审评进展
从下表可知，目前全球已获批有9款CAR-T治疗产品，其中FDA批准了6款，国内药监局批准了3款。这些药物在上市审评时均有获得加速通道认定，但从审评历程来看，它们的上市之路却并不一帆风顺，有2/3的药物经历过退审发补，并且从审评报告内容来看，其退审发补的原因基本都跟CMC相关。
值得注意的是，出现退审发补情况的CAR-T药物都是近三年来新批准的产品，这意味着监管部门有了审评经验后，其监管态度将会愈来愈严格。另一方面，多项CAR-T临床项目因安全问题被叫停，这也是促使审评人员严格把控监管关口的原因之一所在。
已上市CAR-T药物审评时的CMC缺陷
根据FDA所公开的6款上市CAR-T药物的审评文件整理（见下表），可以发现CAR-T药物在BLA审评时都会出现大大小小的CMC缺陷，其中频率最高的CMC缺陷是分析方法的相关问题，诸如方法验证不充分、方法适用性证明不足等，FDA要求申请人提供相关研究数据、文献依据以及风险评估等支持性信息来辅助说明，必要时也可能要求申请人在上市后开展额外验证研究。
此外发生频率较高的CMC缺陷则是原辅料质量控制和产品质量标准两方面。在初次递交申请时，不少药企常常出现原辅料合规证明文件遗漏的情况，无法充分证明材料的选择依据。另外还有部分材料并未按照法规与药典要求进行内部检测控制，在审评时也容易遭到监管机构质疑。而对于产品质量标准这一项，常出现的问题便是增减检测项目以及调整标准范围。需要明确的是，无论出现哪种变化，都要求申请人提供充分的理由证据进行说明，否则就会陷入与监管机构的来回拉扯中，耽搁审评进度。
上述的高频问题也是2款已上市CAR-T药物（BREYANZI和CARVYKTI）曾遭发补整改的原因所在，因此药企与研究人员在开发与生产当中更要谨慎这些方面的问题，做好充分的研究工作。
而在国内，虽然药监局并未公布相关的审评报告，但从CDE老师发表的一些文献中可以窥见，药学研究不充分一直都是阻滞细胞治疗产品审评顺利进行的拦路虎，常见问题包括：分析方法优化后研究不充分、质量标准的制定依据不合理、原材料选择的风险问题等等。由此可见中美CAR-T药物研发药企的痛点是一致的，即CMC研究不充分，因此中国药企可在一定程度上参考FDA已公开的审评意见进行自查，查漏补缺。
CAR-T药物的质量控制策略
那既然我们对常出现的CMC问题已有概念，应如何进行控制呢？不妨参考上市产品Carvykti的质量控制策略：
1.对原材料和试剂进行分类，并采取相应的控制措施，确保不存在微生物污染和外源病毒因子；
2.使用经验证的放行检测方法，确立合理的放行标准；
3.对药物的生产工艺进行验证，确定工艺性能能满足生产需求；
4.建立并维护可追溯的身份链/监管链。
此外，还需时刻跟进目标上市国家的最新法规变动，及时掌握监管部门的态度意见；对于药物开发探索期间所发生的变更应及时进行风险评估，开展相应的研究证明，及时与监管部门进行沟通。
小结：
从本次解读中可以看到，大部分CAR-T药物的上市都历经一波三折，即使是大药企，也不可避免地会出现这么多CMC缺陷。很多时候申请人无法客观判断自己的研究是否充分，因此在审评时屡次遭遇发补甚至退审。即使是在FDA已经上市批准的药物在国内申报时都仍会被药监局要求补充研究证明，可见每个地区的法规要求具有一定差异性，不能一套方法走天下。因此建议药企在开发研究药物时最好能邀请第三方法规专家介入，及时跟进申报法规变化，协助一起制定战略计划，建立更好的质量控制体系，做好药学研究工作。
END
上海科志康医药科技有限公司，成立于2016年，是一家以药品监管科学为特色的研发咨询公司，致力于为客户定制法规解决方案，减少和避免在注册申报时“少做、漏做、重做、多做”的风险。
在药品注册时，公司提供高品质的一站式注册申报和模拟现场检查服务，为客户提高药品注册成功率。在研发过程中，公司提供第三方项目管理服务，法规前置，过程管理，协助制药企业提升药品研发效率。
目前，公司已与国内外79个知名制药企业建立合作，取得了100多项IND/NDA/ANDA佳绩。
公司使命：为制药企业提供专家解决方案，提升药品全生命周期合规性
公司愿景：助力制药企业研发和生产，让老百姓吃上放心药
自2017年发布的《“十三五”生物产业发展规划》将CAR-T细胞免疫疗法列入重点规划发展对象之后，每年新布局或者递交申报的项目便逐年递增。而从监管的角度来看的话，虽然药企研发热情高涨，但是由于CAR-T药物的技术工艺比较复杂，个性化强，缺少更多明确的监管法规，因此上市的难度和挑战性就更大，导致退审发补的案例比比皆是。特别是近些年随着监管部门审评经验的上涨，能顺利通过审评一次上岸的CAR-T药物目前并未出现。
全球CAR-T项目研发进展
截至 2023年 8 月 22日，排除暂停、终止、撤回、已完成和未知状态，Clinical Trials.gov 的数据显示全球登记在研 CAR-T 临床试验达 890项。其中中国和美国是拥有在研数量最多的国家，高达380项左右。然而如此激烈的竞争赛道中，能取得大进展的公司寥寥无几。这足以见cart项目不仅是获批难，推进也难。
已上市CAR-T产品的审评进展
从下表可知，目前全球已获批有9款CAR-T治疗产品，其中FDA批准了6款，国内药监局批准了3款。这些药物在上市审评时均有获得加速通道认定，但从审评历程来看，它们的上市之路却并不一帆风顺，有2/3的药物经历过退审发补，并且从审评报告内容来看，其退审发补的原因基本都跟CMC相关。
值得注意的是，出现退审发补情况的CAR-T药物都是近三年来新批准的产品，这意味着监管部门有了审评经验后，其监管态度将会愈来愈严格。另一方面，多项CAR-T临床项目因安全问题被叫停，这也是促使审评人员严格把控监管关口的原因之一所在。
已上市CAR-T药物审评时的CMC缺陷
根据FDA所公开的6款上市CAR-T药物的审评文件整理（见下表），可以发现CAR-T药物在BLA审评时都会出现大大小小的CMC缺陷，其中频率最高的CMC缺陷是分析方法的相关问题，诸如方法验证不充分、方法适用性证明不足等，FDA要求申请人提供相关研究数据、文献依据以及风险评估等支持性信息来辅助说明，必要时也可能要求申请人在上市后开展额外验证研究。
此外发生频率较高的CMC缺陷则是原辅料质量控制和产品质量标准两方面。在初次递交申请时，不少药企常常出现原辅料合规证明文件遗漏的情况，无法充分证明材料的选择依据。另外还有部分材料并未按照法规与药典要求进行内部检测控制，在审评时也容易遭到监管机构质疑。而对于产品质量标准这一项，常出现的问题便是增减检测项目以及调整标准范围。需要明确的是，无论出现哪种变化，都要求申请人提供充分的理由证据进行说明，否则就会陷入与监管机构的来回拉扯中，耽搁审评进度。
上述的高频问题也是2款已上市CAR-T药物（BREYANZI和CARVYKTI）曾遭发补整改的原因所在，因此药企与研究人员在开发与生产当中更要谨慎这些方面的问题，做好充分的研究工作。
而在国内，虽然药监局并未公布相关的审评报告，但从CDE老师发表的一些文献中可以窥见，药学研究不充分一直都是阻滞细胞治疗产品审评顺利进行的拦路虎，常见问题包括：分析方法优化后研究不充分、质量标准的制定依据不合理、原材料选择的风险问题等等。由此可见中美CAR-T药物研发药企的痛点是一致的，即CMC研究不充分，因此中国药企可在一定程度上参考FDA已公开的审评意见进行自查，查漏补缺。
CAR-T药物的质量控制策略
那既然我们对常出现的CMC问题已有概念，应如何进行控制呢？不妨参考上市产品Carvykti的质量控制策略：
1.对原材料和试剂进行分类，并采取相应的控制措施，确保不存在微生物污染和外源病毒因子；
2.使用经验证的放行检测方法，确立合理的放行标准；
3.对药物的生产工艺进行验证，确定工艺性能能满足生产需求；
4.建立并维护可追溯的身份链/监管链。
此外，还需时刻跟进目标上市国家的最新法规变动，及时掌握监管部门的态度意见；对于药物开发探索期间所发生的变更应及时进行风险评估，开展相应的研究证明，及时与监管部门进行沟通。
小结：
从本次解读中可以看到，大部分CAR-T药物的上市都历经一波三折，即使是大药企，也不可避免地会出现这么多CMC缺陷。很多时候申请人无法客观判断自己的研究是否充分，因此在审评时屡次遭遇发补甚至退审。即使是在FDA已经上市批准的药物在国内申报时都仍会被药监局要求补充研究证明，可见每个地区的法规要求具有一定差异性，不能一套方法走天下。因此建议药企在开发研究药物时最好能邀请第三方法规专家介入，及时跟进申报法规变化，协助一起制定战略计划，建立更好的质量控制体系，做好药学研究工作。
END
上海科志康医药科技有限公司，成立于2016年，是一家以药品监管科学为特色的研发咨询公司，致力于为客户定制法规解决方案，减少和避免在注册申报时“少做、漏做、重做、多做”的风险。
在药品注册时，公司提供高品质的一站式注册申报和模拟现场检查服务，为客户提高药品注册成功率。在研发过程中，公司提供第三方项目管理服务，法规前置，过程管理，协助制药企业提升药品研发效率。
目前，公司已与国内外79个知名制药企业建立合作，取得了100多项IND/NDA/ANDA佳绩。
公司使命：为制药企业提供专家解决方案，提升药品全生命周期合规性
公司愿景：助力制药企业研发和生产，让老百姓吃上放心药
