作者：凡士林
2022年2月28日，传奇生物的BCMA CAR-T西达基奥仑赛(cilta-cel)上市申请获FDA批准，用于治疗成人复发/难治性多发性骨髓瘤(r/r MM)。
作为继百时美施贵宝/蓝鸟生物Abecma后，全球第二款获批靶向BCMA的CAR-T产品，Cilta-cel也是继百济神州的泽布替尼之后，中国创新药再次成功出海的又一里程碑，也是首款获得FDA批准的中国原创CAR-T产品。下图展示了其在美国从IND到获批上市近四年的历程。
2018年4月：cilta-cel获得FDA的IND批件；
2019年2月：cilta-cel获得FDA的孤儿药认定；
2019年12月：cilta-cel获得FDA的突破性疗法认定；
2020年12月：cilta-cel向FDA提交BLA申请；
2021年5月：cilta-cel获得FDA优先审评资格， PDUFA目标日期为2021年11月29日；
2021年11月：FDA将cilta-cel的PDUFA目标日期调至2022年2月28日；
2022年2月：cilta-cel在美国获批上市
值得注意的是，2021年11月PDUFA目标日期延长3个月，等同失去优先审评的时间优势。原因是FDA需要充分的时间审查近期根据FDA信息要求提交与更新分析方法相关的信息，并未要求提交额外的临床数据。最终历经四年后，西达基奥仑赛以其亮眼且优异的临床数据获得FDA的批准上市。
出海成功，对西达基奥仑赛(cilta-cel)在我国的上市之征并未能起到快马加鞭的作用。
2018年3月：西达基奥仑赛获得NMPA的IND批件；
2020年8月：西达基奥仑赛获得NMPA的突破性治疗品种认定；
2022年12月：西达基奥仑赛的NDA申请获NMPA受理；
2023年1月：西达基奥仑赛纳入优先审评资格。
尽管西达基奥仑赛在2018年同时期获得中国与美国的IND批件，在中国的上市申请是基于一项在中国开展的治疗中国复发或难治性多发性骨髓瘤受试者的II期开放性研究CARTIFAN-1（登记号：NCT03758417/CTR20181007）结果。研究结果早先已在2022年美国血液学会（ASH）年会上展示。结果显示，患者出现了早期、深度和持久缓解且安全性可控，总缓解率（ORR）达89.6%。
作为一次性输注给药的疗法，该研究用于评估西达基奥仑赛用于既往接受过至少3线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂和抗CD38抗体）的RRMM成人患者的治疗。目标入组130人，现已入组64人，预计研究完成日期为2026年2月16日。
综上，业界一直在猜测西达基奥仑赛是否有可能会继今年6月附条件获批的伊基奥仑赛，成为2023年在国内获批的第二款CAR-T产品。
小结：
据统计，在美国需花费20-40亿美元资金，用12-15年才能将一个新药从试验室走入市场。对于药企来说，申报环节的时间与成败直接影响企业的生存发展。
FDA新药上市申报（NDA/BLA）标准流程
具体流程包括接收审查(Receipt of Application)、第一次委员会会议(First Committee Meeting)、备案审查（Filing Decision）、中期会议 (Mid-Cycle Meeting)、后期会议（Late-cycle Meeting）、审评总结（Review Wrap-up）几个节点。
对于药企而言，最为关心三个阶段的审评：形式审评、技术审评及缺陷信/回复稿审评，期间FDA会再结合批准前现场检查的结果，决定是否批准产品上市。
第一阶段：形式审评。
周期为60天（注：FDA采用自然日计算，下文亦同）。若申报材料有微小缺陷，FDA会反馈IR (信息请求函)，并要求7日内回复；若有技术内容存在重大缺陷的，FDA会给予退审处理。值得注意的是，药企向FDA申请NDA/BLA时，须向FDA交纳申请PDUFA费用，被拒收的产品，申报费用不会全额退返，企业会在时间和金钱成本造成巨大的浪费。
第二阶段：技术审评。
通过初审后，NDA/BLA直接进入技术审评。在审评周期的中期左右，FDA的各个主要专业审评部门（非临床、CMC、临床、统计等），会相继完成申报资料的初步审核，并发布IR （信息请求函）或DRL（学科审评函），要求申报方在限定日期内，完成缺陷回复。
第三阶段：IR / DRL回复稿审评。
FDA会尽量当轮完成IR / DRL回复稿的审核，并结合批准前现场检查的结果，做出是否批准产品的决定。
若申报方逾期回复IR / DRL缺陷信，或回复稿不被FDA认可，在审评周期结束时，FDA会拒绝批准该产品，并发布CRL（完全回应函）。CRL中汇总了待整改的所有缺陷，并会根据严重程度，要求申报方在限定日期内完成缺陷回复，产品申报资料将进入下一轮审评周期。若产品申报资料均完整合规，且通过现场检查，FDA会发布批准上市信息。
值得注意的是，当出现下列情况时可能出现审评用时的延长：
1.审评过程中，FDA发现有需要进行现场检查的生产设施没有被申请人列入全面且便于查找的清单中，可能会用时延长3个月。
2.发生重大修订。对于原始上市申请或有效性相关补充申请，在审查周期内任何时间提交的重大修订会导致用时延长3个月；对于制造相关的补充申请，在审查周期内任何时间提交的重大修订都会导致用时延长2个月。每个审查周期只允许提交一次重大修订，FDA会在收到修订后14日内决定是否将其指定为重大修订，并在做出重大修订决定后7日内向申请人递送重大修订确认信。
对IR信的回复不会在未指定为主要修订的情况下延长审查时间。通常，除非信息的数量巨大或非常重要，或收到回复的时间过于接近目标日期，以致于没有足够的时间进行审查，否则FDA不会把针对信息请求信（IR信）的回复指定为重大修订并延长审查时间。
被拒绝备案后，申请人再次提交的新申请审评时限按照原始NDA/BLA标准计算。重新提交是申请人在收到CR信后提交的，解决信中指明的批准前需要解决的所有缺陷的补充申请。FDA对重新提交文件的审评将被视为一个新的审评周期。
帮助药企更快获批的利器——特别审评程序
FDA有四条特别审评程序：优先审评（Priority Review）、突破性疗法（Breakthrough Therapy）、快速通道（Fast Track），以及加速批准（Accelerated Approval）。此外，FDA还为治疗罕见病的“孤儿药”研发开辟了特别通道。特别审评程序，对药物从开发到上市的不同阶段给予了支持。
1、优先审评（PR）
FDA在审查程序上分为标准审查和优先审评两类。优先审评只针对上市审评，不加速临床试验，药企在提交NDA、BLA或补充申请时主动提出，FDA将在45天内予以答复。新药的标准审评时间是10个月，获得优先审评资格的药品，评审时间可缩短为6个月。
2、快速通道（Fast Tract）
允许药企在研发阶段就提出申请，没有临床数据也可以申请，让美药管局提早介入，及时给出指导意见，从而加速研发。药企可分阶段递交申报资料，而不需要一次性递交全部材料才进行审评。快速通道申请FDA将在6个月内予以答复。
3、突破性疗法（BTD）
获得突破性疗法的认定可享受以下待遇：快速通道药物所享有的所有特权；从I 期临床阶段便可得到 FDA 官员的悉心指导；包括高级管理者在内的组织性承诺。它对药物的筛选更为严格，它要求初步临床试验表明，药物在一个或多个有临床意义的指标上，较现有疗法有显著改善。但是如果药物在开发后期未能达到期望值，FDA 可撤销其候选药物资格。突破性疗法申请FDA将在60天内予以答复。
4、加速批准（Accelerated Approval）
只针对最后的审评阶段，不加速临床试验。每种药物申请时，FDA都会决定是否适用这一程序：先批准后验证，如果上市后验证了临床疗效，则FDA维持原先的批准。
5、孤儿药（Orphan Drug）
用来鼓励、加速罕见病药物的上市。一旦获得FDA孤儿药身份，将享有税收减免、免申请费、研发资助、加快审批以及上市后7年的市场独占权。孤儿药申请FDA将在90天内予以答复。
截至2023年上半年，FDA批准23个新分子实体，包括17款化药和6款生物药。从审批方式来看，其中有11款药物是通过优先审评方式获批上市，7款新药曾获得孤儿药认证。
FDA对申请药物始终保持严格的审评标准，同时努力提高对新药申请的审查效率。而对于药企，更应该从深刻领悟FDA的审评标准，扎实从研发过程中提升质量，以证明药物的安全性和有效性，力争通过特别审评程序，快人一步，最大限度的缩短药品上市的时间。
END
关于科志康 上海科志康医药科技有限公司，成立于2016年，是一家以药品监管科学为特色的研发咨询公司，致力于为客户定制法规解决方案，减少和避免在注册申报时“少做、漏做、重做、多做”的风险。 在药品注册时，公司提供高品质的一站式注册申报和模拟现场检查服务，为客户提高药品注册成功率。在研发过程中，公司提供第三方项目管理服务，法规前置，过程管理，协助制药企业提升药品研发效率。 目前，公司已与国内外79个知名制药企业建立合作，取得了100多项IND/NDA/ANDA佳绩。
公司使命：为制药企业提供专家解决方案，提升药品全生命周期合规性
公司愿景：助力制药企业研发和生产，让老百姓吃上放心药
2022年2月28日，传奇生物的BCMA CAR-T西达基奥仑赛(cilta-cel)上市申请获FDA批准，用于治疗成人复发/难治性多发性骨髓瘤(r/r MM)。
作为继百时美施贵宝/蓝鸟生物Abecma后，全球第二款获批靶向BCMA的CAR-T产品，Cilta-cel也是继百济神州的泽布替尼之后，中国创新药再次成功出海的又一里程碑，也是首款获得FDA批准的中国原创CAR-T产品。下图展示了其在美国从IND到获批上市近四年的历程。
2018年4月：cilta-cel获得FDA的IND批件；
2019年2月：cilta-cel获得FDA的孤儿药认定；
2019年12月：cilta-cel获得FDA的突破性疗法认定；
2020年12月：cilta-cel向FDA提交BLA申请；
2021年5月：cilta-cel获得FDA优先审评资格， PDUFA目标日期为2021年11月29日；
2021年11月：FDA将cilta-cel的PDUFA目标日期调至2022年2月28日；
2022年2月：cilta-cel在美国获批上市
值得注意的是，2021年11月PDUFA目标日期延长3个月，等同失去优先审评的时间优势。原因是FDA需要充分的时间审查近期根据FDA信息要求提交与更新分析方法相关的信息，并未要求提交额外的临床数据。最终历经四年后，西达基奥仑赛以其亮眼且优异的临床数据获得FDA的批准上市。
出海成功，对西达基奥仑赛(cilta-cel)在我国的上市之征并未能起到快马加鞭的作用。
2018年3月：西达基奥仑赛获得NMPA的IND批件；
2020年8月：西达基奥仑赛获得NMPA的突破性治疗品种认定；
2022年12月：西达基奥仑赛的NDA申请获NMPA受理；
2023年1月：西达基奥仑赛纳入优先审评资格。
尽管西达基奥仑赛在2018年同时期获得中国与美国的IND批件，在中国的上市申请是基于一项在中国开展的治疗中国复发或难治性多发性骨髓瘤受试者的II期开放性研究CARTIFAN-1（登记号：NCT03758417/CTR20181007）结果。研究结果早先已在2022年美国血液学会（ASH）年会上展示。结果显示，患者出现了早期、深度和持久缓解且安全性可控，总缓解率（ORR）达89.6%。
作为一次性输注给药的疗法，该研究用于评估西达基奥仑赛用于既往接受过至少3线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂和抗CD38抗体）的RRMM成人患者的治疗。目标入组130人，现已入组64人，预计研究完成日期为2026年2月16日。
综上，业界一直在猜测西达基奥仑赛是否有可能会继今年6月附条件获批的伊基奥仑赛，成为2023年在国内获批的第二款CAR-T产品。
小结：
据统计，在美国需花费20-40亿美元资金，用12-15年才能将一个新药从试验室走入市场。对于药企来说，申报环节的时间与成败直接影响企业的生存发展。
FDA新药上市申报（NDA/BLA）标准流程
具体流程包括接收审查(Receipt of Application)、第一次委员会会议(First Committee Meeting)、备案审查（Filing Decision）、中期会议 (Mid-Cycle Meeting)、后期会议（Late-cycle Meeting）、审评总结（Review Wrap-up）几个节点。
对于药企而言，最为关心三个阶段的审评：形式审评、技术审评及缺陷信/回复稿审评，期间FDA会再结合批准前现场检查的结果，决定是否批准产品上市。
第一阶段：形式审评。
周期为60天（注：FDA采用自然日计算，下文亦同）。若申报材料有微小缺陷，FDA会反馈IR (信息请求函)，并要求7日内回复；若有技术内容存在重大缺陷的，FDA会给予退审处理。值得注意的是，药企向FDA申请NDA/BLA时，须向FDA交纳申请PDUFA费用，被拒收的产品，申报费用不会全额退返，企业会在时间和金钱成本造成巨大的浪费。
第二阶段：技术审评。
通过初审后，NDA/BLA直接进入技术审评。在审评周期的中期左右，FDA的各个主要专业审评部门（非临床、CMC、临床、统计等），会相继完成申报资料的初步审核，并发布IR （信息请求函）或DRL（学科审评函），要求申报方在限定日期内，完成缺陷回复。
第三阶段：IR / DRL回复稿审评。
FDA会尽量当轮完成IR / DRL回复稿的审核，并结合批准前现场检查的结果，做出是否批准产品的决定。
若申报方逾期回复IR / DRL缺陷信，或回复稿不被FDA认可，在审评周期结束时，FDA会拒绝批准该产品，并发布CRL（完全回应函）。CRL中汇总了待整改的所有缺陷，并会根据严重程度，要求申报方在限定日期内完成缺陷回复，产品申报资料将进入下一轮审评周期。若产品申报资料均完整合规，且通过现场检查，FDA会发布批准上市信息。
值得注意的是，当出现下列情况时可能出现审评用时的延长：
1.审评过程中，FDA发现有需要进行现场检查的生产设施没有被申请人列入全面且便于查找的清单中，可能会用时延长3个月。
2.发生重大修订。对于原始上市申请或有效性相关补充申请，在审查周期内任何时间提交的重大修订会导致用时延长3个月；对于制造相关的补充申请，在审查周期内任何时间提交的重大修订都会导致用时延长2个月。每个审查周期只允许提交一次重大修订，FDA会在收到修订后14日内决定是否将其指定为重大修订，并在做出重大修订决定后7日内向申请人递送重大修订确认信。
对IR信的回复不会在未指定为主要修订的情况下延长审查时间。通常，除非信息的数量巨大或非常重要，或收到回复的时间过于接近目标日期，以致于没有足够的时间进行审查，否则FDA不会把针对信息请求信（IR信）的回复指定为重大修订并延长审查时间。
被拒绝备案后，申请人再次提交的新申请审评时限按照原始NDA/BLA标准计算。重新提交是申请人在收到CR信后提交的，解决信中指明的批准前需要解决的所有缺陷的补充申请。FDA对重新提交文件的审评将被视为一个新的审评周期。
帮助药企更快获批的利器——特别审评程序
FDA有四条特别审评程序：优先审评（Priority Review）、突破性疗法（Breakthrough Therapy）、快速通道（Fast Track），以及加速批准（Accelerated Approval）。此外，FDA还为治疗罕见病的“孤儿药”研发开辟了特别通道。特别审评程序，对药物从开发到上市的不同阶段给予了支持。
1、优先审评（PR）
FDA在审查程序上分为标准审查和优先审评两类。优先审评只针对上市审评，不加速临床试验，药企在提交NDA、BLA或补充申请时主动提出，FDA将在45天内予以答复。新药的标准审评时间是10个月，获得优先审评资格的药品，评审时间可缩短为6个月。
2、快速通道（Fast Tract）
允许药企在研发阶段就提出申请，没有临床数据也可以申请，让美药管局提早介入，及时给出指导意见，从而加速研发。药企可分阶段递交申报资料，而不需要一次性递交全部材料才进行审评。快速通道申请FDA将在6个月内予以答复。
3、突破性疗法（BTD）
获得突破性疗法的认定可享受以下待遇：快速通道药物所享有的所有特权；从I 期临床阶段便可得到 FDA 官员的悉心指导；包括高级管理者在内的组织性承诺。它对药物的筛选更为严格，它要求初步临床试验表明，药物在一个或多个有临床意义的指标上，较现有疗法有显著改善。但是如果药物在开发后期未能达到期望值，FDA 可撤销其候选药物资格。突破性疗法申请FDA将在60天内予以答复。
4、加速批准（Accelerated Approval）
只针对最后的审评阶段，不加速临床试验。每种药物申请时，FDA都会决定是否适用这一程序：先批准后验证，如果上市后验证了临床疗效，则FDA维持原先的批准。
5、孤儿药（Orphan Drug）
用来鼓励、加速罕见病药物的上市。一旦获得FDA孤儿药身份，将享有税收减免、免申请费、研发资助、加快审批以及上市后7年的市场独占权。孤儿药申请FDA将在90天内予以答复。
截至2023年上半年，FDA批准23个新分子实体，包括17款化药和6款生物药。从审批方式来看，其中有11款药物是通过优先审评方式获批上市，7款新药曾获得孤儿药认证。
FDA对申请药物始终保持严格的审评标准，同时努力提高对新药申请的审查效率。而对于药企，更应该从深刻领悟FDA的审评标准，扎实从研发过程中提升质量，以证明药物的安全性和有效性，力争通过特别审评程序，快人一步，最大限度的缩短药品上市的时间。
END
关于科志康 上海科志康医药科技有限公司，成立于2016年，是一家以药品监管科学为特色的研发咨询公司，致力于为客户定制法规解决方案，减少和避免在注册申报时“少做、漏做、重做、多做”的风险。 在药品注册时，公司提供高品质的一站式注册申报和模拟现场检查服务，为客户提高药品注册成功率。在研发过程中，公司提供第三方项目管理服务，法规前置，过程管理，协助制药企业提升药品研发效率。 目前，公司已与国内外79个知名制药企业建立合作，取得了100多项IND/NDA/ANDA佳绩。
公司使命：为制药企业提供专家解决方案，提升药品全生命周期合规性
公司愿景：助力制药企业研发和生产，让老百姓吃上放心药
