肺炎支原体的结构缺乏细胞壁，所以对作用于细胞壁的抗生素如青霉素、头孢类抗菌素存在固有耐药，也就是先天的耐药。肺炎支原体对抑制微生物蛋白质合成的大环内酯类抗生素敏感。但是近年，肺炎支原体出现了对大环内酯类抗生素耐药的问题，主要原因是肺炎支原体基因2063位和2064位突变。临床上会出现大环内酯类抗生素包括红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、交沙霉素等等治疗效果不佳的情况。肺炎支原体对大环内酯类抗生素耐药，不仅仅是指对阿奇霉素耐药，而是对整个大环内酯类耐药包括克拉霉素，红霉素，交沙霉素，罗红霉素等等。
有效的药为四环素类如多西环素、米诺环素。喹诺酮类抗生素如左氧氟沙星
