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银屑病生物制剂全介绍(2024版)

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继续2018年和2019年相继发布过两版关于生物制剂的详细介绍后,时间又过去了五六年。这五六年在历史的长河中只是短短的一瞬间,但对于生活于这个时代的银屑病患者来说可谓是巨大变革的五六年。
这五六年最大的变化是生物制剂的用药负担大大大幅降低,从彼时的一年十万元以上降至现在的最低千元级别。
终于,生物制剂从奢侈品变成了必需品,尽管它仍没有大白菜那么便宜。
除了费用的巨降之外,另一个变化就是医患们对生物制剂的了解程度越来越深入,用起来没有了彼时的那种忌惮。这两个因素叠加造就了现在生物制剂的广泛性普及,越来越多的人用上了生物制剂。那些以前用不起、不能用、不敢用的人陆续都用上车了。生物制剂不能根治银屑病。妄图使用生物制剂根治银屑病的以及妄图停药后n年不复发的可以关闭本文,出门右转另请高明。本文章主要是为让没有相关专业背景的小白人士参阅的,以通俗易懂为优先原则,科普的尴尬之处就在于为了易懂性会牺牲一些准确性。请专业人士勿见笑。本文中的“生物制剂” 如无特别标注 特指代银屑病治疗使用的单抗生物制剂。
生物制剂是什么?
我把生物制剂理解为人类的第三种药物来源。第一种是取自大自然,各种草药、动物、矿物入药。第二种是化学合成,我们平时见的最多的药就是这种。第三种就是生物制剂了,严格定义上的生物制剂是指使用人工修饰的活体细胞分泌产生的物质当作药物。不只是治疗银屑病,其他许多的疾病治疗都用到了生物制剂,譬如肿瘤的治疗上,生物制剂就是大热门。生物制剂本质上是蛋白质,组成蛋白质的是肽,组成肽的是氨基酸,这是中学生物课上都学过的。


IP属地:河北来自Android客户端1楼2024-07-15 16:00回复
    所以如果把生物制剂药物分子切碎来看,它就是我们体内最最普通的物质。之所以各种生物制剂有不同的功效主要来自于它的形态结构和物质序列。不同的造型就可以有不同的功效,而不同的单抗生物制剂间的区别更小。尽管蛋白分子是分子界的大块头,但以人眼的尺度来讲它仍然是非常小的,单个的分子空间大小只在纳米这个量级,普通的光学显微镜是看不见的。这个具有着复杂的空间结构的小小物质团,看似一团乱麻,实则都是按照特定的顺序和结构长成的。顺序和结构出现错误就可能丧失其应有的功能。决定蛋白分子的氨基酸排列顺序和结构的初始程序是基因,基因出了毛病就无法合成正常的蛋白。下面是一个普通的蛋白分子模型图,五颜六色的小球球比头发丝还小千倍万倍,连接它们的那根线叫“键”。你觉得怎么把它们按照下面的结构正确的接在一起,还不能断开。是不是挺难的?


    IP属地:河北来自Android客户端2楼2024-07-15 16:00
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      有一点比较神奇,我们一般人的概念中,一个东西要么是有生命的,要么是无生命的。石头、铁块、拖鞋是无生命的;蚂蚁、兔子、花草树木是有生命的,就算是一条死狗它也是一条失去生命的狗。而有的东西介于有生命和无生命之间,蛋白质就是如此。生物体的蛋白质是有活性的,具有特定的生物特性,一旦受到某些外界影响,那些“键”会断开,这个蛋白质分子就失去活性了,就死了。人死不能复生,蛋白质也是如此。一般来说60摄氏度就能使得蛋白质失去活性,高温消毒就是这个原理,细菌、病毒也都是蛋白质组成的,特别是病毒,病毒就是一个活着的蛋白质分子。这个鸡蛋就孵不出小鸡了。原因嘛!用我们的话说就是它被煮熟了;用科学的语言讲就是它的蛋白质变性了。


      IP属地:河北来自Android客户端3楼2024-07-15 16:01
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        扯了那么多,生物制剂到底是啥?
        治疗银屑病的单抗生物制剂是一种由蛋白质构成的 人为干预制成的抗体。


        IP属地:河北来自Android客户端4楼2024-07-15 16:05
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          生物制剂是怎样治疗银屑病的?
          说起来不算太复杂,但实现起来确实不容易。在某些介绍银屑病的文章中,经常出现“发病机理尚不明确”这样的句子。这让有的人以为人们对这个病一无所知、一脸懵逼、两眼一抹黑。no no no,绝对不是这样的,这句话早该修正了。其实医学上对银屑病的研究这些年进展的非常快,尽管还没有完完全全彻彻底底的搞明白终极原因,但也已经掌握了不少门道。否则生物制剂也做不出来。掌握了什么门道呢?请看这张图。


          IP属地:河北来自Android客户端5楼2024-07-15 16:06
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            看不懂没关系。这张图画的就是现在医学上研究出来的银屑病发病的机理图。不相邻的两个细胞之间没有物理线路连接,它们靠什么通讯呢?
            靠细胞因子,这是细胞们释放出来的信息物质,不同的因子代表不同的动作信号。源细胞释放一种因子被靶细胞捕获,这样它们就完成了信号传递,靶细胞就可以根据信号指示产生下一步动作了。银屑病是一种自身免疫性疾病,和我们身体的免疫系统密切相关,强直性脊柱炎、风湿病等病也是自身免疫性疾病,并且致病因子和银屑病高度雷同近似,所以你可能已经发现无论是生物制剂还是传统药物 治疗银屑病的药物也几乎都能治疗强直 风湿等病。免疫系统是一张极其极其复杂的关系网,复杂的远超我们的想象,其中的各种因子相互作用着。


            IP属地:河北来自Android客户端6楼2024-07-15 16:08
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              每隔一段时间就能从医学报道中得知科学家又发现了一种新的免疫因子甚至是新的免疫细胞。伟大的科学家们还是从错综复杂的关系网中抽丝剥茧找到了一些与银屑病发病相关的关键因子。
              “肿瘤坏死因子”和“白细胞介素”就是其中的两种。我说的是两种,而不是两个。肿瘤坏死因子和白介素是两个家族,它们各有不少的兄弟,并不所有兄弟都和银屑病发病相关。研究发现编号为“α”型肿瘤坏死因子和银屑病发病相关。研究发现编号为12、17、23的白介素和银屑病发病相关。


              IP属地:河北来自Android客户端7楼2024-07-15 16:08
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                细胞因子的命名白细胞介素(英文简称:IL)在1979年第二届淋巴因子的国际会议上,将介导白细胞间相互作用的一些细胞因子命名为白细胞介素(IL),并以阿拉伯数字排列,如IL-1、IL-2、IL-3。随着分子免疫学的研究进展,不断有新的IL被命名,迄今已正式命名到IL-38,可以预期,还会有更多的IL被发现。目前的研究发现,许多IL不仅介导白细胞相互作用,还参与其它细胞的相互作用,如造血干细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、神经细胞、成骨和破骨细胞等的相互作用。
                肿瘤坏死因子(英文简称:TNF)TNF是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子,根据其来源和结构分为两种,即TNF-α和TNF-β.前者由单核巨噬细胞产生;后者由活化的T细胞产生,又名淋巴毒素(lymphotoxin)。TNF除有杀肿瘤细胞作用外,还可引起发热和炎症反应,大剂量TNF-α可引起恶液质,呈进行性消瘦,因而TNF-α又称恶液质素(cac hectin)。你不要以为这些让你长出银屑病的因子们是十恶不赦的坏家伙,其实它们都是你身体免疫系统中的“士兵”或“通信员”,例如肿瘤坏死因子可以对人体中产生癌变的细胞有杀灭作用,白介素17a可以让人体受到外敌入侵的时候产生炎症反应从而杀灭入侵者。这些因子在每个人体内都存在。但不争的事实是它们也与银屑病发病密切相关,铁的证据就摆在那里,把它们抑制了,银屑病就康复了,这是赖不掉的。这些不同的免疫细胞因子与银屑病发病有不同程度的相关,对应每个不同的因子发挥作用就称之为“靶点”。


                IP属地:河北来自Android客户端8楼2024-07-15 16:08
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                  怎么去除掉这些因子们?
                  这些因子也是蛋白质分子,也是非常小的,不断产生的,散落在体内,不可能拿镊子一个个夹出来。如何去掉它们呢?科学家又想到一个巧妙的方法,利用了一个自然界最基本的生物法则。尽管就连生命和非生命之间都存在着争议,但有一点是确定的,那就是生命体具有识别“我”与“非我”的本能,越是高等生命这种特性越明显,越强烈。最早科学家是将人的细胞因子收集一些后注射到老鼠的体内,老鼠的免疫系统很快就识别出这是外来的“非我”蛋白,于是乎就动员免疫细胞产生出了针对人细胞因子的抗体,这些抗体能够与人细胞因子紧密结合并最终将其清除。再将老鼠血液中的这种抗体收集后输入人体内,于是这些来自老鼠的抗体便在人体内与人细胞因子紧密结合,结合后的因子就失去了它应用的功能,信号中断了,相应的疾病就得到了治疗。这就是生物制剂的原理雏形。


                  IP属地:河北来自Android客户端9楼2024-07-15 16:11
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                    可问题很快就来了,老鼠产生的抗体对于人体而言属于外来蛋白,具有很强的免疫原性(也就是产生免疫排斥的特性),人的免疫系统会识别并它并产生针对它的抗体,导致药物失效。免疫系统对于一种物质的免疫原性高低受多个因素的影响。具体到蛋白质而言,其来源是个很重要的因素,通常来说越不像自己的蛋白质免疫原性越大,反之越小。于是乎科学家就给生成抗体的基因作手脚,用人的基因部分取代老鼠的基因,这样生成的抗体就变得比较像自己人了。取代的比例越多,免疫原性越小,现在已经有全部用人的基因生成的抗体了。
                    不过这里面还有一个平衡术的问题,亲源越远的抗体和靶点的结合能力越强,所以有的药物在最关键的位置仍选择保留很少一部分老鼠基因,这样生成的抗体效能很强,一个顶一百个,但免疫原性可能会大一点点,表现在治疗中就是疗效很好,但出现过敏和耐药的几率稍大一些。
                    单个细胞产生的抗体太微少了,科学家就将这一个细胞克隆为许许多多个,一起生产,这也是单抗这个名称的由来。


                    IP属地:河北来自Android客户端10楼2024-07-15 16:11
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                      人们按照抗体中人源占比的不同给它们分别划分归类和明明规则。早期,单抗新药来源于老鼠的免疫接种——史上首款获批的单抗新药Muromonab-CD3就是如此。由于这些抗体蛋白属于“异种”,它们有着很高的免疫原性。所以当这些单抗进入人体后,会诱使人体产生针对这些抗体的抗体(即人抗鼠抗体)。这些人体内新生的抗体会中和单抗药物,让它们失效。因此,自上世纪80年代以来,人们就开始尝试在抗体序列中提高来源于人体的序列比例,试图降低这些单抗的免疫原性。在这一设想下,人们开发出了“嵌合抗体”,即包含了老鼠抗体可变区和人类抗体恒定区的抗体。这固然是一大进步,但人们随后发现,这些嵌合抗体的免疫原性依然不够低。人源化技术的诞生终于让老鼠抗体的免疫原性得到了控制——通过限制可变区上互补性决定区(即抗原抗体结合的部位)中的鼠类序列,人源化的抗体比嵌合抗体的免疫原性要更低。而全人源的单抗更是完全用人类的遗传信息来编码抗体。尽管没有决定性的证据表明全人源的单抗的免疫原性风险更低,一些观察结果却支持这一论断,很多人也更喜欢这样的抗体。


                      IP属地:河北来自Android客户端11楼2024-07-15 16:12
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                        不过在2017年相关国际机构修改了命名规则,不再以人源化程度来命名药物,它们认为这样的命名法会带来免疫原性强弱的暗示。也就是说相关机构认为98%的人源并不一定比100%的人源免疫原性更高。我个人认为这是正确的,研发技术和工艺的改进可以降低免疫原性,从而抹平少量鼠源带来的负影响。


                        IP属地:河北来自Android客户端12楼2024-07-15 16:12
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                          生物制剂=单抗?
                          生物制剂是个宽泛的概念,单抗是其中的一个细分项。单抗全程单克隆抗体,是不是还有双抗 多抗?有,银屑病用不着,不在我们本文解释范围内。目前治疗银屑病的主要就是单抗药物。截自2024年初,世界范围内银屑病生物制剂已经获批上市了很多种,品类甚至可以用琳琅满目来形容了。它们并没有全部在中国上市销售,原因嘛无非就是认为竞争太激烈,怕卖不好,就不跟着参合了。这也说明我国的生物制剂可选择性是很高的。


                          IP属地:河北来自Android客户端13楼2024-07-15 16:12
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                            目前在中国上市销售的生物制剂主要有表格中这些,白介素类的生物制剂全部被国外品牌占据,国产品牌都挤在肿瘤坏死因子α这个赛道。不过局面即将发生改变,国产的白介素类生物制剂已经到了上市销售的最后一脚,很快就能见到了。相比于前几年最大的感受是药物便宜了。


                            IP属地:河北来自Android客户端14楼2024-07-15 16:13
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                              国家给的福利题
                              目前常用的这些生物制剂都纳入了国家医保目录,但不同地区的报销政策和比例是有差距的,每个地级市是一个独立的“饭锅”。有的地方政策宽松,报销比例高;当然也有相反的情况。纳入医保的意义不仅仅是给报销这一个方面,更重要的是药品纳入医保前的谈判,这个环节会来个大砍价,砍掉70%是常态。
                              所以即使完全不能报销的人也享受到了医保的间接福利。


                              IP属地:河北来自Android客户端15楼2024-07-15 16:13
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