女性的最佳生育年龄在23~30岁之间。女性的卵母细胞在30岁之后就会开始出现严重的质量下降,导致生育能力障碍。随着年龄的增长,卵细胞随之衰老,卵子染色体衰退,一些遗传疾病发生的几率也会增加。
根据第六次人口普查数据表明,中国妇女平均生育年龄已达29.13岁。根据联合国的数据显示,希腊、日本和瑞典的妇女平均生育年龄已经超过30岁。伴随着生育年龄的推迟,随之而来的“生育难”问题已成为全球通病。
目前临床上多采用试管授精的方式来帮助解决生育问题,这种侵入式操作存在健康风险,给女性带来很多不可磨灭的伤害和痛苦。并且,试管授精并不能改变卵子的质量,成功率也难以保障。临床上还没有可行的办法使卵细胞的质量在衰老过程中得以保持和恢复,这一研究课题也在全球范围内不断推进和深入开展。
中国科学院的院士和同事们在“衰老细胞”杂志上发表了一篇文章,比较了年轻(31岁以下)和年老(37岁以上)女性的卵母细胞质量。研究表明,老年妇女的卵母细胞线粒体DNA点突变较多,而胚泡形成率较低,胚泡是胚胎移植子宫的发育阶段。关键是,这些线粒体DNA突变通过减少卵巢的原始和成熟卵泡(分泌激素的小卵泡)与雌性老鼠的生育能力下降有关。这是如何发生的,即线粒体DNA突变的累积会破坏卵子中对细胞能量产生关键作用的关键分子(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+))和高度相关的NADH平衡,从而降低了生殖能力。关键是,可以通过向饮用水中添加烟酰胺单核苷酸(NMN)来恢复卵母细胞质量,从而纠正这一不平衡。本研究指出NMN是一种候选疗法,可促进卵子细胞衰老,促进老年妇女或代谢疾病患者的生育力。

(杨等艾尔2020衰老细胞)卵泡和精子线粒体点突变在衰老过程中对生育能力的作用, 卵母细胞比精子在老化过程中积累更多的线粒体 DNA 点突变,从而通过降低其 NADH / NAD +的比率加剧了女性生育力的下降, NMN可以挽救这种下降。
美国W+NMN(端粒塔)通过实验分析为什么生育能力会随着年龄的增长而下降?
随着哺乳动物年龄的增长,生育能力会下降,我们的生育能力也会下降。这种繁殖力的下降被认为与线粒体突变的积累有关,线粒体是细胞的发电站。这些古老细胞结构有它们自己遗传密码,几乎完全由母亲通过卵母细胞传递给后代。卵巢中的未成熟卵细胞那是人类生命的开始。但是,老化累积的卵母细胞线粒体DNA突变是否以及如何调节生育能力仍然是未知的。
无论是男性生育能力还是女性生育能力,衰老都是关键因素之一。事实上,女性的生育能力通常在24岁达到高峰,30岁以后开始下降,50岁以后很少怀孕。线粒体功能障碍已被认为在年龄和环境引起的不孕中起重要作用。例如,线粒体DNA缺失已被报道积累在人类卵巢老化。
因此,在辅助生殖技术中,经常进行线粒体功能状态和线粒体DNA含量和完整性的评估,以调查卵母细胞的质量。但衰老、线粒体DNA突变和不育之间的联系仍不完全清楚。
人类受精率下降与线粒体突变的年龄相关性增加杨及其同事首次利用新一代测序技术(NGS)量化了衰老对人类个体卵母细胞线粒体突变积累的影响。
他们检测了年龄小于31岁和大于37岁的女性在卵胞浆内单精子注射(ICSI)过程中丢弃的未成熟卵母细胞中线粒体DNA的不同突变类型。
在老年女性患者中检测到的最丰富的突变是点突变,即仅影响基因序列中一个或极少数核苷酸的突变。这项研究还表明,线粒体DNA点突变与卵母细胞质量呈负相关,为辅助生殖中的胚胎活力提供了一个潜在的生物标志物。

(杨等艾尔2020 (衰老细胞)与 31 岁以下的年轻女性相比, 37 岁以上的老年女性患者卵母细胞线粒体 DNA 点突变较多。 这张图显示了线粒体 DNA(mtDNA)点突变的频率大于0.002的数量。
接下来,研究人员研究了 年龄对体外受精患者受精步骤(IVF)或 ICSI的影响。尽管年轻组和老年组的受精率没有显著差异,但在IVF和ICSI周期中,老年组的囊胚形成率显著低于年轻组。
这项研究回答了卵发生的哪一步受到年龄相关的线粒体DNA突变的损害这一基本问题,并表明卵泡可能是女性不孕症的潜在治疗靶点。“总的来说,我们的研究结果表明,老年女性患者囊胚形成缺陷与卵母细胞线粒体DNA点突变的积累增加有关,”。

(杨等人2020年|老化细胞)年龄≥38岁的高龄女性患者的囊胚形成率低于年龄≤30岁的年轻女性患者。 年轻女性患者和老年女性患者IVF(左;e)和ICSI的受精率、2PN优质胚胎率和囊胚形成率(右)在这两种情况下,与年轻女性相比,老年女性的囊胚形成率显著下降。
美国W+NMN(端粒塔)线粒体突变改变NADH与NAD +的比率
接下来,研究人员想知道是什么将线粒体突变率与卵母细胞质量联系起来的。他们使用了一只基因改变的小鼠,与未改变的小鼠相比,该小鼠的线粒体DNA缺失水平增加了7到10倍,点突变水平增加了2500倍。这种小鼠模型可以详细检查线粒体DNA突变的因果作用与年龄有关的生育能力和其对性别的依赖。
他们证明,线粒体 DNA 突变通过降低卵母细胞 NADH与NAD +的比例降低雌性小鼠的生育能力。值得注意的是,老年小鼠的卵母细胞显示出类似的 NADH与NAD +的扰动比例。
根据第六次人口普查数据表明,中国妇女平均生育年龄已达29.13岁。根据联合国的数据显示,希腊、日本和瑞典的妇女平均生育年龄已经超过30岁。伴随着生育年龄的推迟,随之而来的“生育难”问题已成为全球通病。
目前临床上多采用试管授精的方式来帮助解决生育问题,这种侵入式操作存在健康风险,给女性带来很多不可磨灭的伤害和痛苦。并且,试管授精并不能改变卵子的质量,成功率也难以保障。临床上还没有可行的办法使卵细胞的质量在衰老过程中得以保持和恢复,这一研究课题也在全球范围内不断推进和深入开展。
中国科学院的院士和同事们在“衰老细胞”杂志上发表了一篇文章,比较了年轻(31岁以下)和年老(37岁以上)女性的卵母细胞质量。研究表明,老年妇女的卵母细胞线粒体DNA点突变较多,而胚泡形成率较低,胚泡是胚胎移植子宫的发育阶段。关键是,这些线粒体DNA突变通过减少卵巢的原始和成熟卵泡(分泌激素的小卵泡)与雌性老鼠的生育能力下降有关。这是如何发生的,即线粒体DNA突变的累积会破坏卵子中对细胞能量产生关键作用的关键分子(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+))和高度相关的NADH平衡,从而降低了生殖能力。关键是,可以通过向饮用水中添加烟酰胺单核苷酸(NMN)来恢复卵母细胞质量,从而纠正这一不平衡。本研究指出NMN是一种候选疗法,可促进卵子细胞衰老,促进老年妇女或代谢疾病患者的生育力。

(杨等艾尔2020衰老细胞)卵泡和精子线粒体点突变在衰老过程中对生育能力的作用, 卵母细胞比精子在老化过程中积累更多的线粒体 DNA 点突变,从而通过降低其 NADH / NAD +的比率加剧了女性生育力的下降, NMN可以挽救这种下降。
美国W+NMN(端粒塔)通过实验分析为什么生育能力会随着年龄的增长而下降?
随着哺乳动物年龄的增长,生育能力会下降,我们的生育能力也会下降。这种繁殖力的下降被认为与线粒体突变的积累有关,线粒体是细胞的发电站。这些古老细胞结构有它们自己遗传密码,几乎完全由母亲通过卵母细胞传递给后代。卵巢中的未成熟卵细胞那是人类生命的开始。但是,老化累积的卵母细胞线粒体DNA突变是否以及如何调节生育能力仍然是未知的。
无论是男性生育能力还是女性生育能力,衰老都是关键因素之一。事实上,女性的生育能力通常在24岁达到高峰,30岁以后开始下降,50岁以后很少怀孕。线粒体功能障碍已被认为在年龄和环境引起的不孕中起重要作用。例如,线粒体DNA缺失已被报道积累在人类卵巢老化。
因此,在辅助生殖技术中,经常进行线粒体功能状态和线粒体DNA含量和完整性的评估,以调查卵母细胞的质量。但衰老、线粒体DNA突变和不育之间的联系仍不完全清楚。
人类受精率下降与线粒体突变的年龄相关性增加杨及其同事首次利用新一代测序技术(NGS)量化了衰老对人类个体卵母细胞线粒体突变积累的影响。
他们检测了年龄小于31岁和大于37岁的女性在卵胞浆内单精子注射(ICSI)过程中丢弃的未成熟卵母细胞中线粒体DNA的不同突变类型。
在老年女性患者中检测到的最丰富的突变是点突变,即仅影响基因序列中一个或极少数核苷酸的突变。这项研究还表明,线粒体DNA点突变与卵母细胞质量呈负相关,为辅助生殖中的胚胎活力提供了一个潜在的生物标志物。

(杨等艾尔2020 (衰老细胞)与 31 岁以下的年轻女性相比, 37 岁以上的老年女性患者卵母细胞线粒体 DNA 点突变较多。 这张图显示了线粒体 DNA(mtDNA)点突变的频率大于0.002的数量。
接下来,研究人员研究了 年龄对体外受精患者受精步骤(IVF)或 ICSI的影响。尽管年轻组和老年组的受精率没有显著差异,但在IVF和ICSI周期中,老年组的囊胚形成率显著低于年轻组。
这项研究回答了卵发生的哪一步受到年龄相关的线粒体DNA突变的损害这一基本问题,并表明卵泡可能是女性不孕症的潜在治疗靶点。“总的来说,我们的研究结果表明,老年女性患者囊胚形成缺陷与卵母细胞线粒体DNA点突变的积累增加有关,”。

(杨等人2020年|老化细胞)年龄≥38岁的高龄女性患者的囊胚形成率低于年龄≤30岁的年轻女性患者。 年轻女性患者和老年女性患者IVF(左;e)和ICSI的受精率、2PN优质胚胎率和囊胚形成率(右)在这两种情况下,与年轻女性相比,老年女性的囊胚形成率显著下降。
美国W+NMN(端粒塔)线粒体突变改变NADH与NAD +的比率
接下来,研究人员想知道是什么将线粒体突变率与卵母细胞质量联系起来的。他们使用了一只基因改变的小鼠,与未改变的小鼠相比,该小鼠的线粒体DNA缺失水平增加了7到10倍,点突变水平增加了2500倍。这种小鼠模型可以详细检查线粒体DNA突变的因果作用与年龄有关的生育能力和其对性别的依赖。
他们证明,线粒体 DNA 突变通过降低卵母细胞 NADH与NAD +的比例降低雌性小鼠的生育能力。值得注意的是,老年小鼠的卵母细胞显示出类似的 NADH与NAD +的扰动比例。