JOSD2通过去泛素化活性负调控LKB1激酶活性

过JOSD2的互作组和转录组检测分析，只有AMPK通路在Top通路中被富集（图1a-c）。WB验证显示，JOSD2敲低后LKB1的Ser428位点磷酸化和AMPKα的Thr172位点磷酸化上调（图1d）。表明JOSD2在LKB1/AMPK信号转导抑癌功能中起关键作用。 再次，探究互作机制。作者通过IP-WB检测发现，JOSD2只与LKB1互作，而与AMPK没有互作（图1e），表明JOSD2通过与LKB1相互作用调节LKB1/AMPK信号通路。体外激酶实验显示，JOSD2敲减能显著增强LKB1磷酸化AMPKα的水平（图1f），证实JOSD2通过与LKB1的相互作用和抑制其激酶活性来抑制LKB1/AMPK信号传导。
LKB1激酶活性抑制是否需要JOSD2的催化活性？据报道，半胱氨酸24、组氨酸125和天冬氨酸140对去泛素化酶DUB活性至关重要，其中，半胱氨酸24和组氨酸125在不同物种的JOSD2同源蛋白中都是保守的。构建不同位点突变体进行体外实验检测，结果只有JOSD2-WT导致AMPKα磷酸化降低（图1g）。这些结果表明：JOSD2通过其去泛素化活性负调控LKB1激酶活性，且JOSD2的残基半胱氨酸24和组氨酸125都是重要的催化位点。
国刊之光《STTT》(IF=39)：基于去泛素酶的药靶开发转化。JOSD2解除LKB1复合体活性促进肺癌发生。
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