二、蛋白酶抑制剂
蛋白酶抑制剂可分为两类，即蛋白酶共价抑制剂和非共价抑制剂引。前者又称为线性α-酮酰胺类衍生物，包括VX950(Telaprevir)、SCH503034(Boceprevir)、SCH567312( Narlaprevir)、BI201335等。后者又分为两类，一类为含有羧酸的线性化合物（例如BI-1335），另一类为酸性磺酰胺衍生物，可以是线性（例如BNS-032）或大环类化合物，例如MK7009(Vaniprevir)、TMC435350、ITMN191(Danoprevir)、B112202、G5-9256 (Ciluprevir)、ABT450、BMS650032、BMS791325。
（一）线性酮酰胺类化合物
1．Telaprevir：它是NS3/NS4A蛋白酶抑制剂，以下简述几项Ⅲ期试验的结果。
(1) ADVANCED研究：该研究共入组了1088个基因1型的初治慢性丙型肝炎( CHC)患者。分为三组，其中两组为Telaprevir 三联治疗组(即PEG-IFN+RBV+ Telaprevir)，另一组为SOC组。两个三联治疗组的Telaprevir的用药时间不同，一组为8周，另一组为12周。
三联治疗结束后，根据病人是否出现延长快速病毒学应答( eRVR)决定后续二联治疗(PFG-IFN+RBV)时间，出现eRVR者再二联治疗12周，否则再治疗36周。SOC组的疗程为48周。应用8周和12周Telaprevir三联治疗组的持续病毒学应答( SVR)率分别为69%和75%，两者差异有统计学意义，而SOC组的SVR率仅为44%，差异更显著。
(2)ILLUMINATF研究：共入组540例基因1型初治CHC患者，先进行Telaprevir+ PEC-IFN+ RBV的三联治疗，然后将获得eRVR的病例分为两组，一组PEG-IFN+ RBV二联治疗12周，另一组联合治疗36周。
三联治疗后，65. 2%患者获得eRVR。继续二联治疗12周组的SVR率为92%，继续二联治疗36周组的SVR率为88%。该结果提示，对于获得。RVR的病人，24周的巩固治疗疗效至少不劣于48周的治疗。
(3) REALIZE研究：是针对经治患者的研究，包括既往无应答、部分应答和复发的病例。这些病例先接受12周的包含Telaprevir的三联治疗12周，然后以IFN+ RBV二联治疗36周。对照组以SOC治疗48周。
既往治疗复发组、既往部分应答组和既往无应答组的三联治疗的SVR率分别为86%、57%和31%，而SOC组分别为24%、15%和5%。Telaprevir最常见的不良反应依次为乏力(68%)、瘙痒(51%)、恶心(47%)、贫血(39%)、头痛(38%)、皮疹( 37%)、失眠(34%)、腹泻(30%)、感冒样症状( 26%)。在试验中，17. 4%的病人因不良反应而永久性停药。
2．Boceprevir：同Telaprevir 一样属于NS3/NS4A蛋白酶抑制剂。有两个重要的Ⅲ期临床试验。
(1) SPINT-2研究：入组基因1型初治患者，其中黑人159例，非黑人938例。治疗方案为：先用PEG-IFN+ RBV导入治疗4周，然后分为两组，一组PEG-IFN+ RBV+安慰剂治疗44周，另一组为应答指导治疗( RGT)组，即用PEG-IFN+ RBV+ Boceprevir三联治疗24周，如果在治疗的8~ 24周内任何一个时间点测出HCV RNA阳性，则给予PECJ-IFN+ RBV+安慰剂治疗至48周，停药随访24周。
如果在治疗的8~ 24周内未测到HCV RNA，则在治疗的第28周停止治疗。最后一组是在导入治疗后以PFG-IFN+ RBV+ Boceprevir三联治疗44周，停药随访。这样实际共分出4组，其中第一组为SOC组，第2、3组为RGT组（三联治疗24周组），第4组为三联治疗44周组。
结果：非黑人组的SVR率在SOC组为40%，RGT组为67%，三联治疗44周组为68%，与SOC组相比，两个三联治疗组SVR率显著提高(P<0.0001)；在黑人组，3个组的SVR率分别为23%、42 %和53%，两个三联治疗组与SOC组相比差异均有统计学意义（P= 0.044,P=0.004）。
(2)RESPOND-2研究：入组病人依然为基因1型患者，但均为经治患者，包括既往无应答者和停药后复发者。该试验类似于SPINT-2研究。第一组为SOC对照组；第二组为RGT组，采用三联方案( PEG-IFN+ RBV + Boceprevir)。
在三联治疗第8和12周时进行评估，如果8周时HCV RNA阳性但12周时阴性，则继续三联治疗共32周，然后改为PEG-IFN+RBV+安慰剂治疗12周；如果第8周、12周HCV RNA均阴性，则停药随访。
如果第12周仍为HCV RNA阳性，则退出治疗。第三组为三联治疗44周。结果：3组病人的SVR率分别为21%、59%和67%。其中，复发患者的疗效优于既往无应答患者。Boceprevir试验组贫血的发生率高达43%~46%．而对照组为20%，但因贫j血而停药的只有1%~3%。其他的副作用包括味觉异常、皮疹和干皮症。
（二）大环类化合物
1．Danoprevir：目前只有Ⅱ期临床试验结果。应用Danoprevir+ PEG-IFN+RBV三联治疗12周的患者，HCV RNA测不出率为88%~92%，而作为对照的SOC组则为43%，二者差异显著。Danoprevir经肝内的P4503A酶代谢，临床应用剂量较小。该药有较高的耐药发生率。
2．Vaniprevir：最近发表的临床试验应用Vaniprevir + PEC-IFN+ RBV三联治疗4周，然后改为PEG-IFN+ RBV治疗44周，另以SOC治疗作为对照。人选病人均为基因l型初治患者。所有含Vaniprevir组的快速病毒学应答( RVR)率为68. 8%~83. 3%，而SOC对照组仅为5.6%。 SVR率虽Vaniprevir组略高（78%~84%比63%），但两组 间差异无统计学意义。少部分患者出现了耐药。
3．TMC435：每日只需口服1次。一项针对初治基因1 型患者的Ⅱb期试验显示，第4周时HCV RNA转阴率为 68%—79%，第12周为91%~97%，第24同时达94%~97%。另一项针对经治患者的Ⅱb期试验结果也显示出很好的疗效，三联治疗组的HCV RNA转阴率达69%~93%，而SOC对照组为52%。
同样，复发组的疗效优于既往无应答组。最近发表的ASPIRE研究（随机、双盲、安慰剂对照、评估100 mg和150 mg TMC435及不同疗程治疗经治患者的Ⅱb期研究）显示，三联治疗组SVR24。率为65.5%~72.9%，而对照组仅为22. 7%，病毒学突破率为10.9%，其中绝大多数发生了耐药突变。

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